嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已显著改变了造血系统恶性肿瘤的治疗方式，但在实体癌的疗效方面仍存在许多疑虑。实体癌中有效的CAR-T细胞治疗面临的主要挑战包括CAR-T细胞向肿瘤的浸润能力有限、不利的肿瘤微环境（TME）以及T细胞的衰竭。此外，与血液系统恶性肿瘤不同，实体肿瘤往往表达肿瘤相关抗原，而这些抗原在正常组织中的表达水平相对较低，这增加了靶向肿瘤但可能导致脱靶毒性的风险，随之而来的临床试验，如Her2-CART和GD2-CART细胞的使用，已显示出严重的毒性反应。因而，应用于实体肿瘤的更先进的细胞疗法亟待开发。

细胞外囊泡（sEVs）是一种纳米级的囊泡，它们在体液中相对稳定，且能够穿越生物屏障到达特定部位。sEVs能够携带来自其亲代细胞的特征，并表现出良好的生物相容性。来自细胞毒性免疫细胞的sEVs具备将穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子转运至癌细胞的能力。然而，原始免疫细胞来源的sEVs往往缺乏针对肿瘤的靶向能力。相比之下，由CAR-T细胞释放的sEVs则在表面上具备CAR，并且在一些临床前模型中显示了对特定癌症的良好靶向与治疗效果。

今天，我们分享一项在《Science Advances》（IF：117）上发表的研究，题为“工程化的细胞外囊泡具有DR5激动性scFvs，能够同时靶向肿瘤及免疫抑制性基质细胞”。该研究通过在源自自然杀伤细胞的sEVs表面构建DR5激动性单链可变片段（scFvs）的表达，展示其在抑制肿瘤生长方面的潜力。通过血小板衍生生长因子受体跨膜结构域，将DR5-scFvs传递至sEVs表面，使其能有效诱导多种类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）凋亡。

在体外和体内实验中，DR5-scFvs EVs能够特异性迁移至DR5+肿瘤，并显著抑制黑色素瘤、肝癌及乳腺癌的生长，且无明显毒性。在体内实验中，DR5-scFvs EVs的效果优于传统的DR5抗体。而在黑色素瘤细胞的器官型切片培养实验中，DR5-scFvs EVs同样表现出抑制效果，并刺激CD8+T细胞的活性，验证了其在靶向肿瘤微环境中的重要作用。

综上所述，此项研究开发的工程化sEVs—表达高水平DR5-scFvs—特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs与CAFs，有助于减轻免疫抑制性肿瘤微环境的影响，为其他免疫细胞的介入创造条件，展示了其作为潜在癌症免疫治疗策略的重要前景。这些武装的sEVs提供了一种通用的平台技术，未来可通过不同scFvs的组合，广泛应用于多种癌症的治疗中，正如88858cc永利官网所倡导的创新医学理念。